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行业动态
基于DNA形状的动态遗传密码
发布时间:2019-07-26 12:03:20| 浏览次数:

DNA有许多不同的形式。通常,两股DNA以右旋螺旋形缠绕在一起。


然而,另一种称为Z-DNA的构象存在于股线向左扭曲的地方。自发现以来,Z-DNA的功能一直是个谜。一篇新发表的论文明确地确定了Z-构象是调节与病毒和癌症相关的干扰素反应的关键。该研究分析了在ADAR基因的Z结合结构域中具有变体的家族。


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同行评审结果在线发表在“欧洲人类遗传学杂志”上结束关于这种不寻常的左旋Z构象是否具有任何生物学功能的长期争论。

当右手B-DNA被解开以产生RNA时,形成Z-DNA。Alan Herbert在InsideOutBio中对孟德尔家族的遗传突变进行的分析表明,Z-构象调节通常由病毒和肿瘤诱导的I型干扰素应答。

该研究证实了左手构象在人类疾病中的生物学作用,并揭示了人类基因组使用形状和序列编码遗传信息。这两个代码是重叠的,具有动态形成的三维形状,如Z-DNA和Z-RNA,改变了线性一维DNA染色体阵列的序列信息读出。

理解Z-DNA的生物学作用的一种方法是分离与左旋Z-DNA构象特异性结合的蛋白质并研究它们的功能。Alan Herbert和已故的Alexander Rich在麻省理工学院领导了一个团队,该团队确定了Zα结构域,它与Z-DNA和Z-RNA结合得非常紧密。X射线研究表明,结合对Z-构象是特异性的,没有任何序列特异性。Zα和Z-DNA的共晶允许鉴定其相互作用中的关键蛋白质残基。

Zα结构域存在于称为ADAR的双链RNA编辑酶中,ADAR编辑双链RNA(dsRNA),通常在RNA转录物与其自身碱基配对时形成。该酶将腺苷转变为肌苷,然后将其读出为鸟苷,改变RNA的信息及其下游加工,从单一转录物产生许多不同的RNA产物。

早期研究表明ADAR参与了抗病毒干扰素反应。然而,细胞中大多数编辑的dsRNA来自重复的Alu元件,非编码RNA的片段,其通过复制和粘贴过程在其进化的早期定殖人类基因组。最近的研究表明,通过ADAR编辑抑制这些dsRNA对于许多肿瘤的存活至关重要。

现在发现具有ADAR基因突变的家族已经揭示了左手构象的生物学功能。

功能丧失的家庭ADAR变异体过量产生干扰素,导致严重的疾病,如Aicardi-Goutières综合征(OMIM:615010)和双侧纹状体坏死/肌张力障碍。

在一些家族中,由于从每个亲本遗传的不同ADAR变体,只有一个亲本染色体能够产生ADAR蛋白。在这些家族中,可以将突变直接映射到表型。具有不再结合Z构象的ZαADAR变体的个体具有受损的dsRNA编辑和夸大的dsRNA诱导的干扰素应答,证实左旋Z构象调节这些应答。

从右手DNA到左手DNA的形状转换改变了参与I型干扰素途径的基因的读数。

只有一部分序列在生理条件下翻转形成Z-DNA,它们在基因组中的分布是非随机的。这些翻盖通过改变基因如何产生RNA来创造表型多样性,它们可以像任何其他变体一样进行选择,出现的基因组以形状和序列编码遗传信息,两个不同指令集之间频繁重叠。



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