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《自然-遗传学》(Nature Genetics)重磅:鼻咽癌的新曙光!中新两国科学家重大发现
发布时间:2019-08-23 19:26:43| 浏览次数:

“人类遗传疾病是大自然的诅咒,

但很多时候也是生命科学发现的重大开端。” 


这句话真棒,随着不同视角转换,同样的事物既成问题变为探索开端.

思考出发点就会不同,态度也跟着转变,以此决策相关资源的投放,探索有了进展,诅咒也会跟着解除。


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2019年6月17日,

中国中山大学曾益新、新加坡基因组研究院LiuJianjun和ZhaiWeiwei团队合作在《自然-遗传学》(Nature Genetics)杂志上发表文章,

确定了EB病毒(Ep-stein–Barr virus,EBV)亚型中位于编码区的两个SNP位点与华南地区鼻咽癌(Nasopharyngeal Carcinoma,NPC)的高风险型相关。


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中新两国科学家在文章中表明,

在中国广东地区,人们只要被这两种病毒感染,患上鼻咽癌的风险就会提高十几倍。

迄今为止,

这是人类发现的关于鼻咽癌的最强、最危险的致病因素。

鼻咽癌,几乎可以说是一种中国特有的癌症。

全世界80%的病人出现在中国,而其中又有超过一半出现在中国的广东省。

所以在英语世界里,鼻咽癌甚至还获得了一个响亮的外号——Cantonese Cancer,广东癌。

至于这种疾病为什么特别垂青广东地区,医学界此前一直有各种猜想。

比如,这种疾病可能和广东人的生活习惯,比如说喜欢吃咸鱼、咸肉有关,

也可能和当地土壤中镍元素含量太高有关。

在过去10多年里,中国科学家们还先后发现了几个可能和鼻咽癌相关的基因变异,

说明这种疾病的发作可能也和遗传也有关系。

但是归根结底,这些因素的影响其实都比较有限。

因为按照这些理论,即便一个人携带鼻咽癌风险基因、常吃咸鱼咸肉、世代居住在广东地区,他患鼻咽癌的风险也就比普通人高那么一点点而已。

但是实际上,广东本地居民患鼻咽癌的概率是其他地区的20倍。

这也就意味着,真实世界里一定还有某种还不为人知的风险因素,

让鼻咽癌特别容易伤害到广东人。

这项最新的研究,发现了这个隐秘的风险因素——某种特殊的EB病毒。


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EB病毒是一类通过唾液传播,在人类世界里广泛存在的疱疹病毒。

也确实早就有人猜测,感染EB病毒和鼻咽癌发病相关。


但是问题在于,中国有90%的人都感染了或者感染过EB病毒,

但绝大多数人根本没有什么症状,更不要说得鼻咽癌了。

这就让人很难相信EB病毒和鼻咽癌真的相关。

 

这项全新的研究,正是从这种符合常识的直觉中,发掘出了反直觉的全新知识。

科学家们从好几百人中收集了他们携带的EB病毒,这些人当然有鼻咽癌患者,也有健康人。

 

然后对这些EB病毒进行了基因组测序。

加以比较之后发现,虽然这些人都感染了EB病毒,但是鼻咽癌患者感染的EB病毒,

和健康人感染的EB病毒,存在微小的遗传差异。

 

换句话说,EB病毒其实是个大家族,健康人和鼻咽癌患者感染的有所不同。

 

根据这些信息,科学家们找到了EB病毒家族中的两个高危成员。

一个人如果被这两种高危病毒感染,患上鼻咽癌的概率要提高十几倍;

反过来说,如果真的患上了鼻咽癌,有超过八成的原因要归罪于这两种病毒。

 

那为什么偏偏是中国人、广东人特别遭罪呢?

 

科学家们也提出了可信的解释:这两种高危病毒,很可能就是在中国南方进化出现,然后才广泛散播的。

在世界其他地区,包括中国北方,这两种高危病毒出现的概率都要低得多的多。

 

你可以想象,在不久的将来,这项研究的结果一定会快速进入临床应用。

 

比如说,我们是不是可以开发出专门检测这两种高危EB病毒的方法,

在人群当中大规模、低成本的做基因检测,

看看谁会被感染?谁特别需要特别关注自己的鼻咽健康?


再比如说,如果针对这两种高危型的EB病毒开发疫苗,

是不是可以有效降低鼻咽癌的发病率,让鼻咽癌不再是“广东癌”?

 

所以说,基因科技造福人类!

这些全新的科学发现背后的产业空间和医学价值,真的可以说大得难以想象。


原文链接:

https://doi.org/10.1038/s41588-019-0436-5

2019年6月17日,

中国中山大学曾益新、新加坡基因组研究院Liu Jianjun和ZhaiWeiwei团队合作在《自然-遗传学》Nature Genetics)杂志上发表文章Genome sequencing analysis identifies Epstein–Barr virus subtypes associated with high risk of nasopharyngeal carcinoma,

确定了EB病毒(Epstein–Barr virus,EBV)亚型中位于编码区的两个SNP位点与华南地区鼻咽癌(Nasopharyngeal Carcinoma,NPC)的高风险型相关。

 

EBV(Ep-stein–Barr virus)感染是困扰全球各个国家和地区的共同难题,它和多种癌症的发生发展相关,其中就包括鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma,NPC)【1-3】。


对于EBV病毒的基因变异在NPC病程发展过程中所起的作用,以及EBV病毒的基因变异与华南地区NPC广泛流行的相关性的研究此前一直未能得到足够重视。 


文中首先通过大范围的全基因组测序(whole-genome sequencing, WGS)对270个EBV毒株进行分析,其中215株分离自经诊断EBV感染相关的癌症患者(包括NPC,胃癌和淋巴瘤);54株分离自招募的对照组的健康人,对照组招募自中国的NPC地方性高发区和非高发区健康人群;同时还有一株分离自NPC细胞系。

 
首先对此次测序的270个毒株以及已经公开发表的97个毒株的基因组进行PCA(Principal component analysis),两级PCA分析结果表明,EBV毒株沿PC1的分布是连续的,从非洲、欧洲到亚洲(图1a)。在亚洲内部,分离自NPC高发区和非高发区的EBV毒株沿PC2的分布表现出部分分离的特点(图1a,d)。


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图1. EBV基因组的PC和进化分析

 

随后,对multi-SNP进行分析,发现了3个关键SNP位点SNP162215C>A,SNP162476T>C和SNP163364C>T。

这3个SNP位点都造成了BALF2基因编码区的非同义突变,同时和NPC高风险具有显著相关性。


同时,为了确认BALF2基因上的这三个SNP位点的作用,作者又选取了一个独立样本对这三个位点进行研究,最终确定和NPC的高风险性相关的主要是SNP 162215_C和SNP 163364_T。


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BALF2基因的功能主要是结合单链DNA,是病毒DNA复制组件的关键成分。

因此,作者研究了533个NPC患者口腔中的EBV数量,以651个健康人作为对照组。

结果表明NPC患者唾液中的EBV 数量明显低于对照组(上表)。


这也印证了BALF2基因突变会导致EBV复制受阻的推测。

 
研究团队还对NPC高风险的EBV亚型进行了进化分析,发现在中国的NPC高发区,

NPC高风险突变亚型EBV出现的概率很高(93.27% in NPC cases and 63.04% in controls),

而在NPC非高发区出现的概率比较低(55% in NPC cases, 14.29% in controls)。
 
这正好解释了华南地区NPC整体感染风险高达83%的原因,可能更多的是由于华南地区更多人感染这种EBV高风险亚型导致的,而不是此前分析的南北方人的基因差异造成的。

同时,很有意思的现象是,在亚洲之外的地区分离到的毒株中,这两个NPC高风险突变几乎不存在。

这说明这种EBV高风险型突变体的祖先只能是起源于亚洲的。
 
这些EBV高危突变体毒株的发现对减少NPC的发生可能具有非常重要的理论和应用价值,特别是在华南地区的NPC高发区。

通过检测这些EBV高危变异株能够更早识别出高危个体,以便有针对性地尽早实施常规临床监测,尽早发现鼻咽癌。

通过开发针对高危EBV突变体毒株的疫苗,有望在华南地区大大减少癌症的发病率。
 
参考文献: 

1. Epstein, M. A., Achong, B. G. & Barr, Y. M. Virus particles in cultured lymphoblasts from Burkitt’s lymphoma. Lancet 1, 702–703 (1964).
2. Epstein, A. Why and how Epstein-Barr virus was discovered 50 years ago. Curr. Top. MicrobiolImmunol. 390, 3–15 (2015).
3. Kieff, E. D. & Rickinson, A. B. in Fields’ Virology 5th edn, Vol. 2 (edsKnipe, D. M. & Howley, P. M.) Ch. 68A, 2603–2654 (Lippincott Williams & Wilkins, Wolters Kluwer, 2007).




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